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静脉输液的历史可以追溯到1832年伦敦霍乱流行时期使用低渗盐溶液进行静脉输液复苏。据统计，重症监护病房 （ICU） 每天超过20%的患者接受静脉液体复苏，超过30%的患者在进入 ICU 的第一天即接受液体复苏[1]。液体治疗成为日常实践的同时，人们对体液超负荷的潜在危害也越来越关注，在2021年欧洲重症医学会 （ESICM） 大会上，来自法国Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil医院的Frederique Schortgen教授发表了题为《Restrictive fluid management：why and how》[2]的演讲，让我们对限制性液体管理有了新的认识。

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限制性液体管理：Why

静脉输液的适应症

根据International Fluid Academy （IFA） 于2020年发布的《围手术期和重症患者中静脉输液治疗的执行摘要》[3]，静脉输液的三个适应症分别为：复苏，主要用于纠正血管内容量不足或急性血容量不足；替代，纠正现有或疾病进展中无法通过单独口服摄入来弥补的液体缺失；维持，适用于血流动力学稳定但不能或不允许口服摄入以满足对水和电解质的日常需求，最近还强调了作为药物稀释剂和保证导管通畅的液体量，即液体延伸 （Fluid Creep） 。

液体超负荷的危害

正如毒理学之父瑞士医生帕拉塞尔斯所强调，“万物均有毒性，其毒性取决于其剂量”。液体超负荷定义为累积液体平衡较基线体重增加10%，是发病率和死亡率以及住院费用的独立预测因素[4]。1967年发表于《柳叶刀》杂志的一篇文章第一次揭示，液体超负荷是导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的潜在危险因素[2]。2006年，SOAP研究表明，液体过度复苏与脓毒症患者死亡率增加相关。随后，VASST研究得出了相似的结果，报告液体正平衡是死亡率的独立预测因素。Micek和Sedaka的回顾性分析强调了过度复苏的潜在有害影响[4]。

限制性液体复苏的获益

越来越多的证据证实了限制性液体复苏的获益[1]。

著名的FACTT试验在急性肺损伤患者中比较了保守和自由液体管理策略。主要终点为60天死亡，次要终点为无机械通气时间和无器官衰竭天数以及肺生理指标。虽然60天死亡率的主要结果没有显著差异，但保守的液体管理策略改善了肺功能并缩短了机械通气和重症监护的持续时间，而不会增加非肺器官衰竭[5]；ClASSIC研究是一项随机、平行组多中心、可行性研究，比较了脓毒性休克患者在初始复苏后接受限制性液体管理和标准治疗之间的效果，结果显示限制组给予的液体明显减少，限制组急性肾损伤 （AKI） 恶化显著低于标准治疗组，缺血事件和90天死亡与标准治疗相比无统计学差异[6]；2017年一项系统性综述和meta分析纳入11项随机试验中的2051例脓毒症和/或ARDS患者，结果显示，与常规治疗组相比，限制性液体管理组死亡率无显著性差异，但无机械通气时间显著增加，ICU住院时间显著缩短[2,7]。

可以看到限制性液体复苏显著改善了短期指标，遗憾的是生存率获益并不显著。原因何在？Frederique Schortgen教授给出了她的见解：限制性液体管理应着眼全局，既要限制复苏液，也要限制总液体量，最终达到液体平衡。

研究表明，约1/3的液体摄入来自药物稀释以及保持管路开放的“隐性液体”，维持和替代的液体占平均每日总液体量的24.7%[8]。

前述的CLASSIC研究主要终点为随机化后5天内和整个ICU期间接受的复苏液体量。结果显示，限制性液体管理组在这两个时间内的累积复苏液量低。然而，液体平衡并无显著差异，这一点不得不让我们担忧，限制性液体管理是否真的限制了液体输入[6]。

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限制性液体管理：How

液体管理模式及策略

液体管理的模式正在发生转变：认识到与液体超负荷相关的发病率和死亡率增加，现代疗法更加强调静脉输液给药的风险而不是获益[4]。液体管理应该管理所有液体。

有2种策略可避免液体超负荷：限制静脉输液 （预防） 和在血流动力学稳定患者中使用利尿剂清除过量液体或使用超滤进行肾脏替代治疗 （干预）[4] 。

人血白蛋白助力限制性液体管理

多项研究证明使用人血白蛋白可有效降低补液量。目前经典的人血白蛋白在液体管理方面的研究有SAFE研究[9,10]、ALBIOS研究[11]和SWIPE研究[12]，SAFE研究结果显示使用4%白蛋白于常规的生理盐水在28天内有相似的结局，但对于严重脓毒症来说，人血白蛋白的使用可显著降低死亡风险；ALBIOS研究也有类似的结果，联用白蛋白与单用生理盐水组相比，脓毒症患者28天和90天的死亡率并没有差异，但对脓毒性休克患者，联用白蛋白可显著降低患者死亡率；SWIPE研究中，与接受4%-5%白蛋白组的大容量液体复苏相比，20%白蛋白的复苏最大限度地减少了早期液体正平衡，并且不增加肾损伤。

我们来比较一下这几项经典研究中的液体平衡情况，可以发现，联合使用人血白蛋白组的补液量显著低于晶体液组。

此外，在114例急性肺损伤机械通气患者的回顾性匹配病例对照研究中，Cordemans等人发现应用多模式液体限制策略 （PAL） 存在获益。PAL治疗是一种结合了高水平呼气末正压和小容量复苏与20%人血白蛋白，然后用呋塞米或超滤清除液体的方法。这种方法与液体负平衡、腹内压降低、血管外肺水指数降低、机械通气和入住ICU的天数较少以及28天死亡率较低相关[13]。

两种策略中都出现了人血白蛋白的身影。人血白蛋白除最重要的胶体作用外，其潜在临床益处似乎与其免疫调节和抗炎作用、抗氧化特性、抗生素转运和内皮稳定等非胶体功能有关，比如内皮糖萼在调节血管通透性中起重要作用，糖萼和内皮细胞损伤可发生在包括脓毒症在内的多种临床情况中。人血白蛋白生理性地在糖萼内结合，防止其脱落并有助于维持血管完整性和正常的毛细血管通透性[14]。

专家评述

液体管理是ICU永恒的话题，液体应视为药物，要严格管控其输注指征。液体平衡又是一个动态过程，应积极根据病情进行抢救阶段、优化阶段、稳定阶段、撤离阶段管理。

随着对液体超负荷的深入认识，人们对限制性液体管理也越来越关注，限制性液体管理既要限制复苏液外，还应该限制总液体量，最终达到液体平衡。未来临床试验可能更应关注在液体输入何时开始、何时开始脱水、何时停止、输什么、输入多少及怎么输等治疗问题上。重要的是要甄别及确定从液体复苏中获益的患者以及应该去复苏的患者。

危重症患者往往病因复杂，病理生理改变各不相同，特别近几年随着对糖萼和内皮细胞损伤的认识，治疗时，液体药物的多效性也应纳入考虑。当前对于隐性液体摄入的再认识也促使我们重新去审视既往的研究结果，有必要在进行更大规模的研究前对临床终点的设定进一步进行深入探讨。

专家简介

吴海鹰

医学博士，硕士研究生导师，昆明医科大学第一附属医院急救医学部副主任、主任医师，擅长急危重症抢救与治疗。长期从事急诊、危重症医学临床及教学、科研工作，主持参与国家自然科学基金、部、省级多项项目。

参考文献：

1. Finfer S, Myburgh J, Bellomo R. Intravenous fluid therapy in critically ill adults. Nat Rev Nephrol. 2018 Sep;14(9):541-557.

2. Frederique Schortgen. Restrictive fluid management：why and how 2021 ESICM e Presentation.

3. Malbrain MLNG, et al. Intravenous fluid therapy in the perioperative and critical care setting: Executive summary of the International Fluid Academy (IFA). Ann Intensive Care. 2020 May 24;10(1):64.

4. Perez Nieto OR et al. Aiming for zero fluid accumulation: First, do no harm. Anaesthesiol IntensiveTher 2021;53,2:162–178.

5. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2564-75.

6. Hjortrup PB, et al. Restricting volumes of resuscitation fluid in adults with septic shock after initial management: the CLASSIC randomised, parallel-group, multicentre feasibility trial. Intensive Care Med. 2016 Nov;42(11):1695-1705.

7. Jonathan A Silversides et al.Conservative fluid management or deresuscitation for patients with sepsis or acute respiratory distress syndrome following the resuscitation phase of critical illness: a systematic review and meta-analysis.Intensive Care Med. 2017 Feb;43(2):155-170.

8. Van Regenmortel N,et al. Maintenance fluid therapy and fluid creep impose more significant fluid, sodium, and chloride burdens than resuscitation fluids in critically ill patients: a retrospective study in a tertiary mixed ICU population. Intensive Care Med 2018; 44: 409-417.

9. Finfer S,et al. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med. 2004 May 27;350(22):2247-56.

10. SAFE Study Investigators, et al. Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis. Intensive Care Med. 2011 Jan;37(1):86-96.

11. Caironi P, et al.Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370(15):1412-21.

12. Mårtensson, J. et al. Small volume resuscitation with 20% albumin in intensive care: physiological effects. Intensive Care Med 2018 44, 1797–1806.

13. Cordemans C, et al. Aiming for a negative fluid balance in patients with acute lung injury and in- creased intra-abdominal pressure: a pilot study looking at the effects of PAL-treatment. Ann Intensive Care 2012; 2 Suppl 1: S15.

14. Aldecoa C, et al. Role of albumin in the preservation of endothelial glycocalyx integrity and the microcirculation: a review. Ann Intensive Care. 2020 Jun 22;10(1):85.

审批编号：VV-MEDMAT-56701

获批时间：2021年11月

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